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Cuba: Implantan células madre en pacientes con padecimientos óseos
celula-madres-hospital-cubaCon la intervención realizada a Irán Pérez Arboláez, suman 10 los pacientes de Villa Clara (en el centro de la Isla) que reciben los beneficios del transplante de células madre en la especialidad de Ortopedia y Traumatología, novedoso proceder científico aplicado con anterioridad a enfermos con otro tipo de afecciones, en especial las relacionadas con la angiología.
Los favorecidos con la tecnología en Villa Clara han sido, en lo fundamental, personas aquejadas de seudoartrosis de tibia, fracturas complejas y tumores benignos a nivel de la cadera, aunque está previsto extender el proceder a quienes padezcan ostiomelitis, necrosis vascular de cabeza del fémur o lesiones del cartílago articular, según destacó el doctor Carlos Reyes Torres, jefe del servicio de Ortopedia del Hospital Arnaldo Milián Castro, quien resaltó la favorable evolución de todos los intervenidos.
De acuerdo a los criterios del especialista, esta técnica permite reemplazar las partes dañadas en determinados tejidos, a partir del autotrasplante de células mononucleares autólogas, lo cual contribuye a acelerar el proceso curativo, disminuyendo así la estadía y los costos hospitalarios del enfermo, además de contribuir a elevar su calidad de vida.
Explicó que la efectividad del tratamiento se debe a que las células madre son capaces de dividirse indefinidamente y diferenciarse de algunas más especializadas, lo cual permite reconstruir estructuras dañadas por enfermedades óseas, y otras como el Parkinson, la esclerosis, el Alzheimer, los infartos cerebrales o las lesiones medulares, por mencionar algunas.
Al éxito de esta práctica en el territorio villaclareño han contribuido varias instituciones científicas como el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, que produce el Hevervital, medicamento suministrado antes, durante y después del transplante, además de otras instalaciones de salud integradas en el Sistema de Urgencias Médicas.
Una célula madre o stem cell se define como una célula progenitora, autorenovable, capaz de regenerar uno o más tipos celulares diferenciados.
: la autorrenovación, la indiferenciación y la derivación a cualquier célula madura, éstas son el patrimonio (en el caso de las célula madre adultas) con el que cuenta un individuo para regenerar las células senescentes a lo largo de la vida. Las células madre pueden regenerar tejidos en individuos compatibles de la misma especie. El termino célula madre en tecnología cosmética hace referencia principalmente a sustancias extraídas de células madre de origen vegetal, ricas en polifenoles tales como el resveratrol, y luteolina o péptidos capaces de activar los genes de las sirtuinas NAD dependientes, que producen deacetilación del ADN que permiten la compactación de la cromatina.
El mito de rejuvenecer y/o ser bello eternamente, es un sueño que la humanidad siempre ha compartido, de hecho en muchas leyendas se narra que hechiceros, magos, alquimistas y más recientemente especialistas en ciencia y tecnología cosmética, han dedicado su vida a encontrar el elixir de la eterna juventud en “fuentes naturales”, árboles, frutos y pócimas que tienen poderes para rejuvenecer a quien las toma o se las aplica. Este sueño aún en nuestros días persiste y por ello, grandes capitales de la industria cosmética y farmacéutica han sido invertidos en investigaciones para desarrollar tecnología y conocimiento en este tema. Este esfuerzo ha llevado a la identificación de genes, células y moléculas claves en el rejuvenecimiento. Esta revisión pretende aclarar algunos conceptos básicos sobre las células madre (CM) y sus derivados, su capacidad regenerativa y cómo los factores que éstas secretan, son importantes en procesos de auto-renovación celular, y comentar las opciones actuales de utilización de CM en cosmética.
Células madre
No se puede decir que hay sólo un tipo de CM, existen grupos de CM, que pueden ser clasificadas de acuerdo con su origen (embrionaria y adulta) y con su potencial de diferenciación (toti, pluri y multipotente), sin embargo, todas las CM poseen 3 características comunes a saber:
– Ser indiferenciadas. Estadio celular en el que la célula no está especializada, es inmadura, tiene capacidad para modificar su fenotipo y dar origen a distintos tipos de células especializadas.
– Autorrenovación. Es el proceso de división celular que garantiza dos células hijas, se puede dar de dos formas. La división simétrica que, permite la producción de dos CM idénticas a la original. La división asimétrica en la cual se obtienen una CM idéntica a la célula de la que provino y otra célula hija comprometida a diferenciarse en un linaje particular celular, con la propiedad de multiplicarse muchas veces (por eso son llamadas células de amplificación transitoria), y el destino de la CM es definido por las interacciones con su nicho de anidación. De esta manera la división asimétrica caracteriza a la CM adulta.
– Derivación. La característica de contar con el potencial de diferenciarse hacia cualquier tipo de célula madura y la capacidad de regenerar un tejido.
De acuerdo con su origen, se pueden aislar a partir de embriones, es la denominada, célula madre embrionaria CME, que se obtiene de la masa celular interna del embrión en estadio de blastocito entre los días 5-6 y da origen a las tres capas embrionarias: mesodermo, endodermo y ectodermo, así como las células germinales y las células madre adultas CMA, que se encuentran en todos los tejidos del cuerpo formando el patrimonio con que cuenta el organismo para reemplazar las células senescentes a lo largo de la vida. Las CMAs se encuentran con mayor frecuencia en la médula ósea (MO), el tejido adiposo, la sangre del cordón umbilical (SCU), el cordón umbilical, la placenta, el bulbo olfatorio, la pulpa dental, entre otras.
De acuerdo a su potencialidad, estas células se podrían clasificar en tres grupos:
– Células madre totipotente (Figura 1). Se llaman así porque tienen la capacidad de generar un individuo completo, creando tanto el tejido embrionario como extraembrionario (el feto y la placenta) al ser implantadas en el útero. Estas células se forman desde que el espermatozoide fecunda al óvulo, para dar el llamado zigoto, el cual sufre procesos mitóticos y produce células hijas, cada una de ellas totipotentes, constituyendo los blastómeros, que al completar de 8 a 10 unidades, conformarán la Mórula.
– Células madre puripotentes. Estas células aunque no son capaces de generar un individuo, ya que no pueden diferenciarse en células extraembrionarias para formar la placenta y demás tejidos de sostén, tienen la capacidad de generar cualquier tipo de célula de las tres capas embrionarias (endodermo, mesodermo y ectodermo). Estas son obtenidas por microdisección de la masa celular interna del Blastocisto y son cultivadas en capas alimentadoras.
– Células madre multipotentes. Son células inmaduras que proceden de alguna de las tres capas embrionarias, son CMA. Estas células son auto-renovables y más diferenciadas que las células pluripotentes, se encuentran en los diferentes tejidos del cuerpo en pequeñas proporciones ayudando a la renovación de los mismos.
Dada la importancia que tiene el patrimonio de las CMA en todos los procesos de regeneración de los tejidos y conociendo que se pueden encontrar reservas de estas en diferentes sitios, revisaremos en los siguientes párrafos, algunos tipos de CMA.
Figura 1. Origen células madre.
Las células madre se pueden clasificar según su origen en embrionarias las cuales son las que se obtienen de la masa celular del blastocisto y dan
cuerpos embrioides y células madre adultas que son las células que se pueden obtener de cualquiera de las capas embrionarias: ectodermo, endodermo y mesodermo.
Células madre de médula ósea (CMMO)
Es la fuente de CMA mas utilizada para terapia, tanto en trasplantes como en Medicina Regenerativa. En la MO se encuentran diferentes tipos de CM: Célula madre Hematopoyética (HSC), la cual da origen al sistema Sanguíneo (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas); CM Mesenquimales (MSC), las cuales originan Osteoblasto, Condroblasto, Adipoblasto, Músculo y Neuronas , las llamadas “Side Population Cells” (SP) clasificadas por su capacidad para excluir el colorante fluorescente de Hoescht 33342. Se sabe que las SP son capaces de diferenciarse a HSC. El hemangioblasto (CM endotelial), y las células progenitoras adultas multipotenciales o MAPCson capaces, dada su pluripotencia, de generar células de cualquiera de las tres capas embrionarias (ecto, meso y endodermo).
Células madre de sangre de cordón umbilical (SCU), placenta y gelatina de Wharton
En estos tejidos se encuentran poblaciones muy heterogéneas de CM, que incluyen células con capacidad pluripotencial, actualmente se criopreservan las SCU, como una alternativa para uso tanto autólogo como alogénico. Dado que estas células no tienen ningún tipo de contaminación ambiental y son almacenadas vírgenes inmediatamente después del nacimiento del recién nacido, tienen múltiples ventajas para trasplante y regeneración. La placenta ha demostrado ser muy útil en cosmética por la cantidad de factores de crecimiento que puede almacenar y además podría ser una fuente de CM.
Células madre neurales (CMN)
Denominadas neuroesferas por la forma que presentan en cultivo; son capaces de diferenciarse a neuronas maduras, astrocitos y glía. Las áreas neurogénicas fundamentales son la zona subventricular (SVZ), el bulbo olfatorio y el hipocampo.
Células madre de tejido adiposo (ADAS)
Se han identificado MSC y células progenitoras endoteliales. Una ventaja del tejido adiposo como fuente de CM, con respecto a la MO, es su fácil obtención en cirugías con liposucción mínima. Se ha demostrado su poder auto-regenerativo para rejuvenecimiento facial y, reconstrucción mamaria, infarto agudo del miocardio. Se vislumbran como una fuente inapreciable en medicina tanto reconstructiva como estética.
Células madre de la piel
Las CM se encuentran en las tres capas de la piel (dermis, epidermis y tejido celular subcutáneo). La epidermis, es un epitelio escamocelular estratificado, que se encuentra en constante recambio durante la vida, produciendo renovación paulatina de las poblaciones celulares que van envejeciendo y son sustituidas por células jóvenes que deben cumplir la función de las senescentes, por lo cual las CM de epidermis (CMep) presentan constante división. Las CMep se ubican principalmente en el folículo piloso, se conoce que el gen Lgr5 de la vía de activación Wnt ha sido identificado como un marcador de CM ubicadas en el folículo del pelo y en el intestino. Se está proponiendo que la CMep es la CM de toda la epidermis interfolicular, y su objetivo es formar las unidades de proliferación epidérmica.
En la dermis, las CM están involucradas en el mantenimiento de la homeostasis y regeneración de la piel lesionada; la dermis está compuesta por varias capas de células, vasos sanguíneos y nervios, los cuales, junto con el tejido celular subcutáneo, proporcionan el soporte estructural a la piel. En la dermis se encuentra el fibroblasto que proviene del mesodermo, su activación es un paso clave en rejuvenecimiento, porque es la célula encargada de sintetizar los componentes de la matriz extracelular tales como glicosaminoglicanos, elastina, fibronectina, laminina, ácido Hialurónico y colágeno. Este último se encuentra distribuido en la dermis principalmente como colágeno tipo I (85-95%) y tipo III (10-15%).
Cada tejido cuenta con un capital de CM que garantiza que a lo largo de la vida tenga la capacidad de reemplazar sus células muertas; este patrimonio a medida que envejecemos, disminuye tanto en número como en potencial, lo que favorece la aparición, establecimiento y progresión descontrolada de enfermedades y/o atrofia en los tejidos.
La salud, y podríamos decir también la belleza, es el resultado de la interacción en un individuo de su genoma con el medio ambiente en que esta anidado; el medio ambiente incluye el estilo de vida como uno de los factores que en mayor medida determina la homeostasis del organismo, los hábitos de nutrición, ejercicio, tabaquismo, exposición continua a radiación ultravioleta B (RUVB) sin protección solar, infecciones, estrés, etc. derivan en resistencia o susceptibilidad a la aparición temprana de enfermedades o a un fotoenvejecimiento prematuro.
Diferentes estudios han demostrado que las ADAS inducen mejoría de las lesiones de foto envejecimiento en piel inducidas por la RUVB, al estimular la proliferación y migración de fibroblastos, aumentar la producción de colágeno, principalmente tipo I; conduciendo a través del TGF-β, a disminuir las metaloproteinasas de la matriz y la apoptosis de los fibroblastos, por tanto aumentando el grosor de la dermis al igual que la elasticidad y lozanía de la piel.
Actualmente, en la literatura científica existen evidencias del importante potencial de regeneración con CM tanto en enfermedades crónico degenerativas como en rejuvenecimiento, utilizando como mediadores las SCU, CMMO, ADAS.
¿Cuál es la CM ideal para rejuvenecimiento?
Las características que debe tener la CM ideal para rejuvenecer son:
1. Autóloga: Son células obtenidas de la misma persona. Todos los individuos de una misma especie expresan unos receptores sobre sus células que son importantes para la compatibilidad denominados moléculas HLA en los humanos, los cuales funcionan como marcadores o guías de identidad celular para el reconocimiento de sustancias propias o extrañas por el Sistema Inmune. Estos marcadores HLA varían de un individuo a otro y son los encargados del rechazo si se utilizaran células de otra persona no histocompatible, de esta manera para poder realizar trasplantes o injertos se requieren pruebas de compatibilidad entre donante y receptor. Además de esta barrera intraespecie, los carbohidratos presentes en la membrana celular son una barrera natural de la Inmunidad innata entre especies, que llevan a la destrucción de la célula injertada o aplicada a un individuo proveniente de otra especie, por lo que, aunque se promociona el uso de células madre de origen vegetal en cosmética para rejuvenecimiento, estas no serían parte directa de la proliferación porque no pueden convertirse en tejido humano, sino que actuarían como inductores, mediante el aporte de sustancias que inducirían el proceso.
2. Indiferenciada: A mayor grado de inmadurez mayor oportunidad de regeneración a largo plazo, por mayor capacidad de división. Por ejemplo si se utilizan adipocitos maduros, la auto regeneración estaría asociada a la vida media de los adipocitos injertados en la zona, lo que lleva a pensar que para rejuvenecimiento de larga permanencia se deberían utilizar CM o adipoblastos (en tejido subcutáneo).
3. No manipulación a derivación: Aunque en ensayos in vitro se conoce el potencial de las CM validadas por fenotipo, no se ha demostrado que sean igualmente funcionales. Razón por la cual no es recomendable inducir procesos de diferenciación ex vivo, ya que aún se desconocen todas las señales claves que dirigen el anidamiento de la CM en los determinados nichos.
4. Fácil acceso a la fuente de CM: Un concepto básico es que a menor número de procedimientos invasivos y mayor accesibilidad a la fuente de CM, más factibilidad de éxito en el tratamiento. Actualmente las fuentes que son descartadas como desechos biológicos, son muy prometedoras para la regeneración. De esta manera la SCU y el material de liposucción post-cirugía son considerados desechos biológicos que cumplirían esta característica.
5. Abundancia: La fuente de obtención de la CMA debe garantizar un número suficiente de CM para realizar la terapia celular o el rejuvenecimiento.
Mecanismos por los que actúan las células madre
Las CM actúan en regeneración tisular a través de dos mecanismos:
1. Diferenciación a célula progenitora y precursora del tejido afectado, que llevará al reemplazo de las células muertas.
2. Capacidad para secretar una gran cantidad de factores de crecimiento celular (FCC), los cuales estimulan proliferación y diferenciación de las células blanco.
Diferenciación a célula progenitora. La CMA responde a señales como hipoxia, radicales libres, estrés celular y sustancias proinflamatorias para iniciar procesos de división celular. El patrimonio de CM disminuye en número y potencialidad en el tiempo, con lo cual, al desaparecer las CMA en el tejido, se imposibilita el reemplazo de las células senescentes; de esta manera, en el caso del tejido celular subcutáneo, se vería afectado el volumen del tejido de sostenimiento de la piel.
Actualmente se realizan lipotransferencias asistidas con grasa enriquecida en ADAS del propio paciente, injertándolas en surcos nasogenianos, rellenos de surco periorbitario, con el fin de que las ADAS se diferencien a preadipocitos y adipocitos y sobrevivan como CM originales residentes entre los adipocitos, especialmente alrededor de los vasos sanguíneos y aumenten no sólo el volumen sino la relación célula madre/célula adulta para que se garantice el recambio celular de forma amplia y prolongada en el tiempo.
Secreción de FCC. En este campo es conveniente analizar que los FCC pueden ser sintetizados por las CMA residentes en el tejido y/o por los fibroblastos, o administrados localmente mediante la utilización de:
1. Plasma rico en plaquetas del propio paciente.
2. Propuestas cosméticas que contienen extractos de células madre obtenidos por fitoquimica, ricas en sustancias o factores que inducen procesos de proliferación celular en las CM del individuo o estimulan síntesis de enzimas consideradas como reguladoras universales del envejecimiento de todos los organismos vivos.
3. Administración subcutánea de grasa rica en CMA derivadas de tejido adiposo, las cuales tienen el potencial de secretar factores de crecimiento en estados de hipoxia, sangrado etc, como fue referido anteriormente.
Células madre en cosmética
La Ciencia y Tecnología Cosmética que ofrece la alternativa de CM no utiliza célula madre adulta o embrionaria humana.
Las diferentes frases que utilizan como estrategia de publicidad las casas comerciales que ofrecen productos con CM, intentan decir que la activación de la CM es la piedra angular para la regeneración cutánea.
Al analizar las propuestas cosméticas se evidencia que el principio activo innovador proviene de diferentes fuentes, tales como la cáscara de la uva, embriones vegetales del manzano suizo Uttwiler Spätlaube, la raíz del Poly gonum Cuspidatum, una planta medicinal china, lo común en estas plantas es la presencia de un flavonoide llamado resveratrol conocido por su potente actividad antioxidante que tiene la capacidad de reducir la producción de eicosanoides, tales como las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos, componentes que intervienen en las reacciones inflamatorias y la agregación plaquetaria. Es utilizado en cosmética por sus propiedades antioxidantes y sus beneficios anti-irritantes. Sin embargo, tiene una solubilidad limitada, es inestable y penetra poco en la piel. Sólo se puede utilizar en concentraciones bajas, logrando una eficacia limitada. La casa comercial Clinique utiliza la luteolina, un polifenol que funciona como antioxidante, que además inhibe peroxidaciones de lípidos. De igual manera se utilizan péptidos sintéticos patentados que han sido desarrollados en investigaciones científicas asociadas a salud, como el caso de la neurotrofina, que actúa como un factor de crecimiento tanto sobre el sistema nervioso en el control de la homeostasis y en el remodelamiento de la piel. En el caso de la firma Estée Lauder modifica el Resveratrol mediante la adición de tres grupos fosfato, obteniendo Resveratrate TM.
Pero ¿cuál es el mecanismo de acción de estos polifenoles, que lleva a asociarlos a regeneración celular, activación de CM o “activación de genes de longevidad”? Es la activación de unas enzimas llamadas sirtuinas.
Los genes SIR que son reguladores de la información de silenciamiento génico codifican para las sirtuinas, estos genes pueden ser activados por diferentes polifenoles suministrados exógenamente como el resveratrol, las quercetinas, la luteolina presente en frutas y verduras[43, 48] o dietas con restricción calórica, también por genes reguladores como AROS (active regulator sirtuins). Las sirtuinas participan en la activación y desactivación de genes asociados al ciclo celular P53, gen de la longevidad FOXO1 o inhibición de factores de transcripción proinflamatorios como el NFKB (Figura 2). En los siguientes párrafos realizaremos un análisis de estas enzimas y como pueden afectar procesos biológicos normales que pueden asociarse a longevidad celular.
Sirtuinas. Las sirtuinas son una familia de enzimas que evolucionaron para mantener vivos a los organismos en los tiempos adversos, de manera que cuando disminuye el aporte calórico, SIRT1 se enciende, Las sirtuinas, son consideradas reguladoras universales del envejecimiento de todos los organismos vivos, y por ello resultan muy interesantes para de tratar de minimizar, los cambios no deseables en la piel y los tejidos que causa el paso del tiempo o el fotoenvejecimiento.
Figura 2. Mecanismo de acción de sirtuinas.
Los genes SIR que son reguladores de la información de silenciamiento génico codifican para las sirtuinas, estos genes pueden ser activados por restricción calórica, polifenoles suministrados en la dieta o de forma endógena por AROS, las sirtuinas deacetilan genes como NFkB, FOXO o P53, de igual manera en las células β del páncreas mejora la secreción de insulina vía represión UCP2 y en tejido graso inhibe adipogenesis mediante represión del PPARγ
Las sirtuinas son enzimas deacetilasa dependientes de NAD, el cual es indicador universal del estado energético de toda célula; se encuentran tanto en las células procariotas como en las eucariotas, el nombre proviene de Silent mating type Information Regulation two. Afectan al metabolismo celular, regulando la expresión de ciertos genes (epigenética) dentro de las células eucariotas de vegetales y animales[47, 52]. Las sirtuinas permiten que el complejo proteína con carga positiva (lisina deacetilada) se agrupe con la carga negativa del ADN. Esto a su vez, da lugar a una cromatina más condensada que es una cromatina silenciada, y por esto son llamados genes silenciadores. En el hombre se han descrito 7 sirtuinas (SIRT1 a SIRT7). Algunas sirtuinas son enzimas nucleares que deacetilan telómeros y se denominan de clase III, también son capaces de modificar a muchas otras proteínas, y disminuir el consumo celular de oxígeno y el daño provocado por los radicales libres al ADN, su efecto en los procesos moleculares incluye remodelación de la cromatina, silenciamiento transcripcional, progresión del ciclo celular, apoptosis, autofagia, supresión del crecimiento, inflamación y respuesta al estrés.
La actividad de regulación se produce a través de la desacetilación de varios sustratos diferentes como p53, FOXO1 (gen asociado a Longevidad)[50], el factor nuclear NF-kB (factor nuclear proinflamatorio que es deacetilacido en la subunidad RELA/P65 en la lisina 310). SIRT1 se une y reprime el receptor γ del activador de proliferación del peroxisoma; la inhibición de la producción del PPAR γ disminuye la movilización de la grasa. Esto puede mantener la grasa esencial en tiempos de hambre.
Aunque en organismos inferiores se ha demostrado que los activadores de SIRT1 extienden la vida, sus efectos en los mamíferos parecen estar más ligados a la protección contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento entre ellos la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, neurodegeneración, inflamación y cáncer.
Conclusiones
El termino célula madre en tecnología cosmética hace referencia principalmente a sustancias extraídas de células madre de origen vegetal ricas en polifenoles tales como el resveratrol, y luteolina o péptidos transformados o sintetizados por tecnología de ADN recombinante capaces de activar la síntesis de las sirtuinas NAD dependientes que están asociadas a la deacetilación de genes asociados a la longevidad y ciclo celular.
De igual forma la obtención de nuevas fuentes de polifenoles gracias a la biodiversidad de los países latinoamericanos, no permite dudar de que se darán nuevas propuestas cosmeticas con polifenoles obtenidos de plantas autóctonas de nuestra región, el campo de las células madre en cosmética es esencialmente una realidad con un rápido avance, que abre nuevas y excitantes oportunidades con la aplicación de metodologías y tecnologías completamente revolucionarias. Pero hay que tener en cuenta que la belleza es el resultado no solo de cremas rejuvenecedoras, sino de nutrición y estilos de vida con hábitos positivos que respalden que al pasar los años, nuestro patrimonio de células madre nos garanticen la autorenovación.
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